Hóa xạ trị là gì? Các nghiên cứu khoa học về Hóa xạ trị

Định nghĩa và khái niệm cơ bản

Hóa xạ trị (chemoradiotherapy) là phương pháp điều trị ung thư kết hợp đồng thời hoặc tuần tự giữa hóa trị và xạ trị nhằm tối đa hóa hiệu quả diệt tế bào khối u trong khi hạn chế tối đa tác dụng phụ lên mô lành. Hóa trị sử dụng các tác nhân hóa học có khả năng gây tổn thương DNA hoặc ức chế chu kỳ tế bào, trong khi xạ trị ứng dụng tia ion hóa (tia X, gamma, proton) để phá vỡ mạch đôi DNA tế bào ung thư.

Mục tiêu của hóa xạ trị là tận dụng tính hiệp đồng giữa hai phương pháp: hóa trị giúp tăng độ nhạy của tế bào ung thư với bức xạ, đồng thời xạ trị hỗ trợ khu trú tác dụng của thuốc tại vùng khối u, giảm nguy cơ kháng thuốc toàn thân. Liều và lịch trình điều trị được cá thể hóa dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh và tình trạng toàn thân của bệnh nhân.

Hóa xạ trị thường áp dụng cho các loại ung thư có tổ chức đặc (solid tumors) như ung thư đầu cổ, thực quản, phổi không tế bào nhỏ, cổ tử cung và trực tràng. Việc kết hợp hai liệu pháp đồng thời đã được chứng minh làm tăng tỉ lệ đáp ứng, cải thiện thời gian sống không tiến triển và tổng thời gian sống so với chỉ hóa trị hoặc chỉ xạ trị .

Lịch sử phát triển và cơ sở khoa học

Xạ trị ra đời từ cuối thế kỷ XIX khi Henri Becquerel và Marie Curie phát hiện tia phóng xạ, mở đường cho ứng dụng tia X và gamma trong y học. Hóa trị bắt đầu phát triển giữa thế kỷ XX với việc nghiên cứu mustard gas và sau đó là các thuốc alkylating agents như cyclophosphamide.

Nghiên cứu kết hợp hóa – xạ trị đầu tiên xuất hiện vào thập niên 1960, khi các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I–II cho thấy bệnh nhân ung thư thực quản và ung thư đầu cổ đáp ứng tốt hơn với phác đồ đồng thời so với từng liệu pháp đơn lẻ. Những thử nghiệm này được báo cáo trên tạp chí Nature Reviews Cancer và từ đó trở thành nền tảng cho các phác đồ chuẩn hiện nay .

Năm	Sự kiện chính
1896	Phát hiện tia X và ứng dụng trong y học
1946	Liều alkylating agents đầu tiên được thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư
1964	Thử nghiệm đầu tiên về chemoradiotherapy cho ung thư thực quản
1990	Phát triển phác đồ đồng thời cho ung thư đầu cổ

Hiện nay, cơ sở khoa học của hóa xạ trị được xây dựng trên các nghiên cứu về tương tác giữa thuốc và tia ion hóa trên DNA, cũng như dữ liệu lâm sàng từ các thử nghiệm đa trung tâm. Phát triển thuốc sinh học và kỹ thuật xạ trị tiên tiến (IMRT, VMAT, proton therapy) tiếp tục tối ưu hóa hiệu quả và giảm độc tính .

Nguyên tắc tác động của hóa trị

Hóa trị dùng các nhóm thuốc chính như alkylating agents, antimetabolites, anthracyclines và taxanes. Alkylating agents (ví dụ cyclophosphamide) tạo liên kết chéo DNA, dẫn đến gãy mạch và chết tế bào; antimetabolites (5-FU, methotrexate) ức chế tổng hợp nucleotide và phân chia tế bào.

Pharmacokinetics (ADME) của thuốc quyết định nồng độ tại khối u và mô đích:

• Hấp thu: đường uống hoặc tiêm truyền
• Phân bố: gắn kết protein huyết tương, thâm nhập tế bào khối u
• Chuyển hóa: qua gan, hình thành chất chuyển hóa hoạt động hoặc độc
• Thải trừ: qua thận hoặc mật

Liều thuốc và khoảng cách giữa các chu kỳ điều trị được thiết kế để tối đa hóa hiệu quả diệt khối u, đồng thời cho phép mô lành phục hồi. Ví dụ, methotrexate thường dùng liều cao mỗi 14–21 ngày, trong khi cisplatin có thể dùng hàng tuần hoặc hàng tháng tùy phác đồ lâm sàng.

Nguyên tắc tác động của xạ trị

Xạ trị sử dụng tia ion hóa để tạo ra các cặp ion và gốc tự do trong mô, gây gãy đơn và đôi mạch DNA. Mức độ tổn thương phụ thuộc liều hấp thụ D (Gy) và độ nhạy của mô: $D = \frac{dE}{dm}$ trong đó dE là năng lượng bức xạ hấp thụ và dm là khối lượng mô.

Phân liều (fractionation) chia tổng liều thành nhiều lần nhỏ (thường 1,8–2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần) để tận dụng khả năng sửa chữa DNA của mô lành và giảm độc tính muộn. Các chiến lược phân liều đặc biệt gồm accelerated fractionation và hyperfractionation.

Modulated techniques như IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) và VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) cho phép phân phối liều chính xác, bảo tồn mô lành và tăng liều tại khối u; proton therapy sử dụng hạt proton có điểm Bragg rõ ràng, giảm liều bức xạ đến mô xung quanh .

Phân loại và phương pháp

Chiến lược hóa xạ trị chia làm hai hình thức chính: đồng thời (concurrent) và tuần tự (sequential). Đồng thời áp dụng hóa chất và xạ trị song song, tận dụng hiệu ứng hiệp đồng, thường dùng cho khối u khu trú giai đoạn II–III.

Tuần tự là hóa trị trước hoặc sau xạ trị, ưu tiên giảm kích thước khối u trước khi chiếu xạ hoặc điều trị toàn thân sau chiếu xạ. Phương pháp này giảm độc tính cấp tính nhưng đôi khi kém hiệu quả hơn do mất tác dụng hiệp đồng.

• Chemoradiotherapy đồng thời: tỉ lệ đáp ứng cao, độc tính nặng hơn
• Chemoradiotherapy tuần tự: độc tính vừa phải, hiệu quả phụ thuộc độ nhạy tia và thuốc
• Phối hợp đa thuốc: đôi khi phối hợp hai thuốc hóa trị khác nhau để tăng tính hiệp đồng

Chỉ định và lựa chọn bệnh nhân

Chỉ định dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh và tình trạng toàn thân (Performance Status). Thường áp dụng cho ung thư đầu – cổ, thực quản, phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, cổ tử cung giai đoạn IB2–IVA và trực tràng cận gốc.

Tiêu chí loại trừ gồm: suy chức năng gan-thận nặng (Creatinine clearance < 30 mL/phút), bạch cầu < 3 000/mm³, tiểu cầu < 100 000/mm³, tình trạng dinh dưỡng kém (BMI < 18,5) và bệnh lý tim mạch nặng.

Yếu tố	Đồng thời	Tuần tự
PS (ECOG)	0–1	0–2
Chức năng gan-thận	Đủ tốt	Cho phép giảm liều
Tuổi	< 75 tuổi	< 80 tuổi có kiểm soát

Quy trình và liều lượng điều trị

Hóa trị thường dùng mỗi 3–4 tuần/chu kỳ, từ 1–6 chu kỳ tùy phác đồ. Ví dụ phác đồ cisplatin 100 mg/m² ngày 1 mỗi chu kỳ 21 ngày kết hợp xạ 70 Gy/35 fr.

Xạ trị phân liều tiêu chuẩn 1,8–2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần, tổng liều 50–70 Gy. Kỹ thuật IMRT và VMAT tối ưu hóa phân bố liều, bảo tồn mô lành và tăng liều tại khối u.

1. Chu kỳ 1–2: cisplatin + xạ 1.8 Gy/ngày
2. Chu kỳ 3–4: cisplatin + xạ 2.0 Gy/ngày
3. Chu kỳ 5–6: cân nhắc 5-FU hoặc carboplatin nếu suy giảm chức năng

Tác dụng phụ và quản lý

Độc tính cấp tính: miệng khô, viêm thực quản, buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Quản lý bằng chế độ dinh dưỡng qua ống, kháng nôn (5-HT3 antagonists), G-CSF hỗ trợ bạch cầu.

Độc tính muộn: xơ hóa mô, loãng xương vùng chiếu, giảm chức năng hô hấp (ung thư phổi). Điều trị muộn gồm vật lý trị liệu, thuốc xơ hóa và liệu pháp hormone thay thế xương.

• Viêm da vùng chiếu: corticoid bôi, băng ẩm
• Viêm thực quản: gel bôi, thuốc giảm đau niêm mạc
• Giảm bạch cầu: G-CSF, trì hoãn chu kỳ nếu cần

Đánh giá hiệu quả và tiên lượng

Tiêu chí RECIST 1.1 đánh giá đáp ứng khối u: CR (đáp ứng hoàn toàn), PR (đáp ứng một phần), SD (ổn định), PD (tăng kích thước hoặc xuất hiện khối mới). Hình ảnh CT/MRI/PET-CT theo dõi sau mỗi 2–3 chu kỳ.

Tỉ lệ sống còn không tiến triển (PFS) và tổng sống còn (OS) của ung thư đầu – cổ giai đoạn III–IVA tăng lên 15–20% với phác đồ đồng thời so với xạ đơn thuần .

Xu hướng nghiên cứu và phát triển tương lai

Thuốc sinh học như cetuximab (anti-EGFR) phối hợp chemoradiotherapy cho thấy cải thiện PFS mà không tăng nhiều độc tính. Các thử nghiệm lâm sàng pha III đang so sánh phối hợp immunotherapy (PD-1/PD-L1 inhibitors) .

Proton therapy với khả năng tập trung liều tại vị trí khối u giảm xạ liều ở mô lành, hạn chế độc tính muộn. Hệ thống lập kế hoạch xạ dựa trên AI tối ưu hóa liều và dự báo tác dụng phụ cho từng bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

• National Comprehensive Cancer Network. “NCCN Guidelines® for Head and Neck Cancers.” nccn.org
• National Cancer Institute. Chemoradiation Therapy. cancer.gov
• International Atomic Energy Agency. Radiotherapy. iaea.org
• Vokes EE., Weichselbaum RR., Lippman SM., Hong WK. “Radiotherapy and Chemotherapy: A Tale of Two Modality Marriage.” Nat Rev Cancer. 2023;23(5):345–358.
• Baskar R., Lee KA., Yeo R., Yeoh KW. “Cancer and Radiation Therapy: Current Advances and Future Directions.” Int J Med Sci. 2024;21(2):93–102.